RESUMEN

No está claro si las personas con síndrome de Down (SD) tienen un mayor riesgo de padecer una enfermedad renal. La actual literatura sobre la enfermedad renal en estas personas se ve limitada por los pequeños tamaños de la muestra y la falta de datos a nivel individual, así como por la falta de inclusión de la edad adulta. Hemos realizado este estudio para conocer el riesgo de la enfermedad renal en el SD, abarcando una gran muestra en Dinamarca.

Los resultados muestran que el riesgo de padecer tanto una lesión renal aguda como una enfermedad renal crónica está considerablemente aumentado en las personas con SD, en comparación con la población general. Las personas con SD y enfermedad cardíaca congénita (ECC) muestran el riesgo más alto, pero el riesgo se veía también elevado en las personas con SD sin ECC si se las compara con las personas sin SD ni ECC.

En conclusión, en la atención y práctica clínica a las personas con SD ha de tenerse en cuenta este mayor riesgo de padecer la lesión aguda o la enfermedad crónica renal. Ello repercutirá en una más temprana intervención si hiciera falta, y mejorará la salud de estas personas a largo plazo.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético frecuente que cursa con discapacidad intelectual y multimorbilidad, provocado por la trisomía del cromosoma 21 [1,2]. Uno de cada dos individuos sufre enfermedad cardíaca congénita (ECC) [3-5]. Presentan otras complicaciones como son las enfermedades autoinmunes, las infecciones del aparato respiratorio, las leucemias en el niño y el comienzo temprano de enfermedad de Alzheimer [2, 6-13]. El pronóstico en conjunto ha mejorado y su esperanza de vida se ha elevado hasta unos 60 años en algunas poblaciones con SD [2,14]. Sin embargo, conforme esta población envejece, cabe esperar la aparición de más enfermedades propias de la edad, como es la enfermedad renal. Las enfermedades renales son frecuentes y la prevalencia global de una enfermedad renal crónica (ERC) es aproximadamente del 10% [15], mientras que el 10-15% de todos los pacientes hospitalizados tienen una lesión renal aguda (LRA) [16].

Tradicionalmente, no se ha considerado que la enfermedad renal sea una complicación del SD, y rara vez se la comenta en las guías de salud [17,18], pese a que las personas con SD tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo, como son la diabetes mellitus, la patología cardiovascular y la obesidad [1]. La literatura actual sobre este tema se ve limitada por el pequeño tamaño de las muestras examinadas (N<100) [19-22], careciendo de datos a nivel individual [23] o no incluyendo pacientes adultos con SD [19,21,22]. Conocer las complicaciones renales es importante a la hora de realizar el seguimiento de las personas con SD, ya que la enfermedad renal aumenta el riesgo de las complicaciones cardiovasculares, el fallo renal exige hemodiálisis o trasplante y en último término la muerte [24].

Este estudio tiene por objeto examinar el riesgo de la enfermedad renal en las personas con SD a lo largo de su vida. Mediante la utilización de los datos en el registro con base poblacional de todo el país, Dinamarca, hemos investigado el riesgo de la ERC y la LRA a lo largo de la vida en una cohorte de individuos con SD.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudio

Este estudio de cohorte con base en el registro de alcance nacional incluyó a las personas registradas con un diagnóstico genéticamente confirmado de SD en Dinamarca entre 1961 y 2021. Su descripción fue elaborada siguiendo las normas de Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Contexto

El estado danés proporciona la atención sanitaria subvencionada por los impuestos a todos los 5,97 millones de habitantes en Dinamarca. A cada residente se le asigna un número de registro al nacer o cuando entra como inmigrante, lo que permite un vínculo a nivel individual entre los diferentes registros sanitarios, y por tanto realizar estudios de seguimiento de alcance nacional a largo plazo.

Población del estudio

La cohorte SD fue identificada mediante el Registro Central Citogenético Danés (DCCR), establecido en 1968, que contiene resultados de todos los análisis citogenéticos pre- y postnatales realizados en laboratorios daneses citogenéticos desde 1961, proporcionados por el grupo de estudio del DCCR [26]. La fecha registrada fue definida como la fecha en que un individuo había residido en una municipalidad, y estaba cubierto completamente por los datos bioquímicos de laboratorio durante al menos 365 días, para asegurar que los datos de laboratorio sobre posibles eventualidades estarían disponibles [27]. Se excluyó a los individuos que nunca alcanzaron este periodo de tiempo por muerte o emigración.

Fue seleccionada una cohorte de comparación utilizando los datos del Danish Civil Registry (CRS), con el fin de alcanzar el emparejamiento con 10 individuos de la población general por cada individuo de la cohorte SD. Se realizó el emparejamiento teniendo en cuenta la fecha de nacimiento y el sexo, y los mismos criterios de la cohorte SD en cuanto a la disponibilidad de los datos de laboratorio.

Pruebas a valorar

Obtuvimos los datos sobre los primeros elementos a valorar, la LRA y la ERC, utilizando los datos de creatinina plasmática a partir de dos bases de datos de laboratorio de carácter poblacional, Clinical Laboratory Information System Research Database (LABKA) y Registry of Laboratory Results for Research (RLRR). Estos datos incluían la fecha, la hora y los resultados de test bioquímicos de las Regiones Norte y Centro de Dinamarca desde los 1990s en la base de datos LABKA, y de toda la nación en RLRR desde octubre de 2015 [27].

Definimos la LRA y la ERC siguiendo las orientaciones internacionales Kidney Disease: Improving Global Outcomes.

La LRA se definió por: (i) aumento de creatinina en ≥26,5 μmol/L (≥0,3 mg/dL) en 48 h., (ii) un aumento del 50% de creatinina desde la medición más baja en los 7 días anteriores, o (iii) un aumento de creatinina de ≥50% a partir de la mediana de mediciones en pacientes ambulatorios a partir de los anteriores 8-365 días para adultos [28]. En las personas menores de 18 años y sin ninguna medición de creatinina disponible en la línea de base desde los 7 días anteriores, utilizamos la mediana de creatinina a los 8-90 días anteriores a la LRA, tal como se ha hecho en estudios previos que investigaron la LRA en niños [29,30]. Para los recién nacidos (edad ≤28 días), definimos la LRA utilizando la medición previa más baja que estuviera disponible [31].

La ERC fue definida por las dos mediciones de creatinina del paciente ambulatorio con una velocidad de filtración glomerular (eGFR) estimada inferior a los 60 ml/min/1,73m² separadas por ≥3 meses [32]. Para los individuos de menos de 18 años en la fecha de la muestra, utilizamos la ecuación del European Kidney Function Consortium para calcular la eGFR [33]. Para individuos mayores de 18 años utilizamos la fórmula 2009 de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Ç

Covariantes

Los datos sobre sexo, nacimiento y residencia fueron obtenidos del Danish Civil Registration System [35], mientras que los datos sobre comorbilidades en la línea de base fueron evaluados mediante el Danish National Patient Registry, que proporciona datos sobre todos los diagnósticos codificados a partir de las admisiones hospitalarias registradas para cada individuo desde 1977. Los códigos a partir de las visitas clínicas ambulatorias y a centros de emergencias fueron incluidos desde 1995 en adelante [36]. Incluimos datos sobre enfermedades preexistentes incluidas las CHD, otra patología cardiovascular, diabetes, enfermedad tiroidea, enfermedades hipertensoras y cáncer, por estar asociadas con frecuencia al SD [4,37].

Análisis estadístico

Caracterizamos la cohorte SD y la de comparación en la fecha de índice, reportando el recuento y porcentajes para las variables de categorías y mediana con su rango intercuartil (IQR, Q1-Q3) para las variables de continuidad.

Seguimos las cohortes de los individuos con SD y controles desde sus fechas de índice hasta la primera aparición de LRA o ERC (de forma separada), muerte, emigración, pérdida de seguimiento o 1 de enero de 2024 (final de la disponibilidad de datos). Utilizando en la entrada diferida y la edad como escala de tiempo subyacente, estimamos y trazamos la incidencia acumulada (riesgo) de LRA y ERC en función de la edad utilizando el estimador Aalen-Johansen, teniendo en cuenta el riesgo de muerte. Calculamos también el riesgo de las diferentes etapas de LRA y ERC (etapas 1, 2 y 3 de LRA y etapas G3A, G3b, G4 y G5 de ERC) para investigar los cambios en los riesgos de acuerdo con la gravedad del resultado. Calculamos el riesgo de muerte de un modo parecido.

Finalmente calculamos la tasa de episodios únicos de LRA durante el periodo de seguimiento. Se incluyeron los episodios LRA si se encontraban separados del primer episodio LRA por al menos 30 días. Estimamos los intervalos de confianza (95% Cis) mediante utilización de 500 muestras Bootstrap.

Análisis de subgrupos

Puesto que la CHD es una comorbilidad frecuente en el SD y un conocido factor de riesgo tanto para la LRA como para la ERC, realizamos un análisis de subgrupos excluyendo a los individuos con SD que tuvieran CHD y a sus correspondientes controles, para examinar el efecto potencial del SD mediado a través de la CHD. También se excluyeron los individuos control con CHD.

Además, nos restringimos a la subpoblación nacida a partir del 1 de octubre de 2015 (fecha en que se inició la cobertura de datos de laboratorio para toda la nación), para evaluar los resultados en las personas con datos completos de laboratorio desde el nacimiento, investigando por tanto los resultados renales en sólo la población pediátrica. En esta subpoblación, realizamos también el análisis excluyendo los episodios LRA anteriores a los 30 años, con el fin de excluir posibles efectos de la creatinina materna remanente en periodo neonatal.

Se realizaron todos los análisis estadísticos en la versión R 4.3.3., utilizando los paquetes “etm” oara los análisis de incidencia acumulada con entrada retrasada, y “ggplot2” y “pammtools” para las figuras [39-41].

Consideraciones éticas

Se registró el estudio en la Universidad de Aarhus (reg. Nº 2016-051-000001/812), se aprobó y fue proporcionado el acceso a los datos por la Danish Health Data Authority. La legislación danesa no exige la aprobación de un comité ético de revisión o consentimiento informado por parte de los individuos en estudios que no sean de intervención basados en los registros.

RESULTADOS

Identificamos 4002 individuos con SD citogenéticamente confirmado en el DCCR. De estos, se excluyeron 1187 porque no disponían de datos de laboratorio. La población final del estudio consto de 2815 personas con SD y 28150 personas emparejadas obtenidas de la población general.

Hubo más varones que mujeres, 54% vs. 46%, y la mediana de edad en la fecha index fue de 24 años (IQR 10-40). No hubo diferencias importantes en la mediana de eGFR en la cohorte SD comparada con la del grupo control, en los individuos con mediciones de creatinina durante el último año anterior a la fecha index: 102 mL/min/1,73/m² (IQR 83-137) vs. 106 ML/min/1,73 m² (IQR 92-124).

En cuanto a las comorbilidades en la fecha index, las personas con SD mostraron una prevalencia mucho mayor de CHD (31,5% vs. 0,9%). La prevalencia de patología circulatoria, enfermedad tiroidea y diabetes tipo 1 y 2 fue también superior en la cohorte SD que en la cohorte control.

La mediana de tiempo de seguimiento fue de 8 años (IQR 7-16) para ambas cohortes. Durante este periodo la mediana de la media del número de test de creatinina registrados para cada individuo por año fue de 1,6 (IQR 1,-2,7) para la cohorte SD y de 1,4 (IQR 1,0-2,1) para la cohorte control.

Lesión renal aguda

Principales resultados

Durante los respectivos periodos de seguimiento, 308 personas con SD y 1144 personas control experimentaron al menos un episodio de LRA, con lo que los riesgos de LRA para la cohorte SD en comparación con la cohorte control fueron, respectivamente:

• A la edad de 20 años: 28,9% (95% CI24,0%-33,9%) vs. 1,4% (95% CI 1,0%-1,9%)
• A la edad de 40 años: 32,8% (95%CI 27,9%-37,8%) vs 5,3 (95% CI 4,6%-6,0%)
• A la edad de 70 años: 48,6% (95% CI 44,0%-53,2% vs. 23,8% (95% CI 22,3%-25,3%) (fig. 1).

Figura 1. Incidencia acumulada de LRA y ERC la cohorte SD y en la cohorte control

Vimos que el riesgo en cada etapa LRA permanecía más alto en la cohorte SD que en la cohorte control. La tasa global de LRA fue de 18,6 (95%CI 16,1-21,4) episodios LRA por 1000 personas año para los individuos con SD y 6,9 (95% CI 6,3-7,4) para episodios LRA por 1000 personas año para los individuos control.

Exclusión de individuos con CHD

Al excluir a los individuos con CHD de nuestras cohortes, apreciamos una reducción del riesgo de LRA, aunque las diferencias de riesgos entre el grupo SD y el control siguieron siendo altas:

• a la edad de 20 años: 15,7% (95% CI 9,9%-22,6%) vs. 1,0% (95% CI 0,6%-1,6%)
• a la edad de 40 años: 18,6% (95% CI 12,6%-25,5%) vs. 5,1% (95% CI 4,3%-6,0%)
• a la edad de 70 años: 36,5% (95% CI 29,2%-43,8%) vs. 23,3% (95% CI 21,8%-24,9%)

Individuos nacidos después del 1 de octubre de 2015

En los 127 individuos con SD y CHD y sus 1270 pares nacidos después del 1 de octubre de 2015 (por tanto, en el periodo con cobertura plena nacional de los datos de laboratorio), el riesgo de LRA siguió siendo más alto en la cohorte SD que en la cohorte control respectivamente:

• a la edad de 1 año: 14,2% (95% 7,6%-22,7%) vs. 0,4% (95% CI 0,15-1,4%), y
• a la edad de 5 años: 23,7% (CI 95% 15,6%-32,7%) vs. 1,0% (95% CI 0,5%-2,0%).

La exclusión de los individuos con SD y CHD redujo el riesgo de LRA en ambas cohortes, si bien permaneció siendo más alto en la cohorte SD en comparación con la cohorte control a las edades de 1 y 5 años.

Al excluir a los individuos con episodios de LRA antes de los 30 días de edad, las estimaciones de riesgo bajaron en conjunto, pero siguieron siendo más altas en la cohorte SD que en la cohorte control a las edades de 1 y 5 años.

Enfermedad renal crónica

Principales resultados

Durante el seguimiento, 158 casos con SD y 645 de la cohorte control desarrollaron ERC. El riesgo de ERC en la cohorte SD frente a la cohorte control fue, respectivamente:

• a la edad de 20 años: 1,2% (95% CI 0,4%-2,6%) vs. 0,1% (95% CI 0%-0,2%)
• a la edad de 40 años: 3,9% (95% CI 2,5%-5,8%) vs. 0,4% (95% CI 0,3%-0,7%)
• a la edad de 70 años: 23,2% (95% CI 19,9%-26,6%) vs. 13,8% (95% CI 12,5%-15,2%) (fig. 1).

Observamos este mayor riesgo en la cohorte SD en comparación con la cohorte control en todas las etapas de la ERC, aunque hubo muy pocos casos en las etapas G4 y G5.

Exclusión de individuos con CHD

La exclusión de los individuos con CHD no cambió materialmente los riesgos estimados de CHD en la cohorte SD comparada con la cohorte control:

• a la edad de 20 años: 1,2% (95% CI 0,2%-4,1%) vs 0,1% (95% CI 0,0%-0,5%)
• a la edad de 40 años: 2,4% (95% CI0,9%-5,0%) vs. 0,4% (95% CI 0,2%-0,8%
• a la edad de 70 años: 21,6% (95% CI 17,2%-26,4%) vs. 13,5% (95% CI 12,2%-14,9%)

Riesgo de muerte

El riesgo de muerte en la cohorte SD fue de 12,0% (95% CI 6,9%-18,6%) a la edad de 20 años, 16,9 (95% CI 11,6%-23,1%) a la edad de 40 años, y 96% (95% CI 94,3%-97,5%) a la edad de 70 años. Este riesgo de muerte en la cohorte control fue: 0,4% (95% CI 0,2%-0,7%) a la edad de 20 años, 1,6% (95% CI 1,3%-2,0%) a la edad de 40 años y 17,8% (95% CI 16,4%-19,3%) a la edad de 70 años.

DISCUSIÓN

En este estudio de alcance nacional y de carácter poblacional, hemos mostrado que los individuos con SD tienen un mayor riesgo de padecer enfermedad renal, que incluye tanto a la lesión renal aguda (LRA) como a la enfermedad renal crónica (ERC), si se los compara con la población general.

Interpretaciones

Hasta donde conocemos, este estudio es la primera investigación a gran escala y de base poblacional sobre la LRA en el SD que ofrece nuevos conocimientos sobre las complicaciones agudas del riñón en esta población.

Nuestro estudio de cohorte confirma y amplía los hallazgos de estudios previos sobre la ERC. Dos estudios anteriores mostraron prevalencias de la ERC del 4,5% (mediana de edad 9,7 años [22] y 10% (mediana de edad 8 años) [21], mientras que un tercer estudio concluyó que la función renal en los niños con SD se encontraba alrededor del 80% de la función en los demás niños [19]. Sin embargo, estos estudios fueron realizados en cohortes pequeñas, por debajo de los 100 individuos. Nuestros resultados concuerdan también con los de un estudio que investigó la ERC en más de 21.000 individuos con SD de cualquier edad, e informó que había un riesgo 3,6 veces mayor de ERC por 10 años, en las personas con SD que era [23]. Sin embargo, no era posible la comparación directa porque el estudio definió la ERC basándose en códigos de diagnóstico, que son considerados incompletos como medición de la enfermedad renal [47]. Otro estudio vio también un aumento en la tasa de enfermedad renal en el SD [ratio de la tasa de incidencia: 3,71 (95% CI 3,23-4,27)] [4], pero carecieron de datos sobre el riesgo absoluto de enfermedad renal. De nuevo, no fue posible compararlos con nuestros resultados, porque el estudio examinó la “enfermedad renal” como un término colectivo y definió sus resultados utilizando los códigos Read a partir de los registros electrónicos de salud en la atención primaria.

Los mecanismos responsables de este aumento de riesgo de ERC y LRA están todavía por dilucidar, incluido el posible efecto directo de la trisomía 21 sobre la función renal. Factores habituales de riesgo de ERC y LRA como son la diabetes, la enfermedad cardiovascular y la obesidad se dan con frecuencia en las personas con SD, y es probable que contribuyan a este aumento de riesgo. Las anomalías congénitas del riñón y vías urinarias, que en anteriores estudios han sido descritas que son más frecuentes en el SD, podrían contribuir al aumento de riesgo de ERC y LRA [22, 43-45]. Esto coincide con nuestros hallazgos de una mayor prevalencia de anomalías congénitas del riñón y vías urinarias en la línea de base.

Limitaciones

Han de tenerse en cuenta algunas limitaciones a la hora de interpretar nuestros hallazgos. Si bien incluimos las personas con SD confirmado a partir de 1961, carecimos de los datos bioquímicos de laboratorio en la primera parte y no pudimos incluir a los pacientes hasta que se pudo disponer de estos datos. Esto ha podido introducir un sesgo de selección, debido a las diferencias de supervivencia entre las personas con SD y la cohorte de comparación, probablemente en forma de subestimación del riesgo ya que los pacientes más frágiles con SD pudieron haber muerto antes de la inclusión en el estudio. Introdujimos una entrada diferida en nuestros análisis para asegurar que los individuos sólo contribuyeran con el tiempo de riesgo cuando se dispusiera de los datos de laboratorio.

Nuestros datos sobre la LRA en los niños con SD se basaron en una pequeña subpoblación debido a la reducción en el número de nacimientos con SD que está ocurriendo en las últimas décadas [46], lo que hace imprecisas las estimaciones de riesgo. Los estudios previos también cuestionaron si la definición de LRA es apropiada para los recién nacidos debido al remanente de creatinina materna durante las primeras semanas de vida, lo que podría interpretarse falsamente como un episodio de LRA [47]. Nosotros soslayamos esto mediante la exclusión de los episodios de LRA antes de los 30 días de edad.

No podemos excluir que la existencia de un mayor seguimiento con pruebas de laboratorio en las personas con SD pueda haber contribuido a que se mayor la cifra de riesgo que hemos detectado. Sin embargo, el mayor riesgo de LRA y ERC avanzadas habla en contra de un mayor sesgo de seguimiento.

Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones directas para los individuos con SD, sus familias y los sanitarios que los atienden. Este estudio fue llevado a cabo en un sistema uniforme de atención sanitaria subvencionada por los impuestos, en un país cuyos ciudadanos son de ascendencia principalmente escandinava, y desde 2004 reciben rutinariamente un cribado prenatal para el SD [48]. Se necesita mayor investigación para evaluar si estos hallazgos son ampliables a poblaciones con antecedentes genéticos diferentes y con otros sistemas de atención sanitaria.

CONCLUSIONES

El estudio proporciona la evidencia de que el riesgo de las LRA y ERC es considerablemente más alto en las personas con SD que en las que no lo tienen. Surcar a través del sistema de cuidados sanitarios para un miembro familiar con SD puede ser todo un reto [49]. Al reconocer este mayor riesgo de enfermedad renal en las personas con SD, los clínicos podrán manejarse en el desarrollo y exploraciones de programas dirigidos a hacer un seguimiento, con planes concretos e individuales. Esta mayor conciencia en los responsables de la salud asegurará intervenciones más tempranas, con una posible reducción de las complicaciones y una mejora de la salud a largo plazo en las personas con SD. Nuestros resultados refuerzan la importancia de asegurar que estos individuos reciban el nivel adecuado de atención médica.