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Novedades terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer: sus implicaciones en el síndrome de Down

Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología

Antecedentes

Como es natural, no cesa el interés en las personas relacionadas con el mundo del síndrome de Down por conocer más la enfermedad de Alzheimer. La relación entre ambas entidades clínicas es evidente, como puede apreciarse en la explicación expuesta en:

Por ese motivo, cuanto se investigue en el campo de la terapéutica es bienvenido, y cualquier avance es recibido con interés. En este año han aparecido varios artículos que muestran una línea esperanzadora de investigación terapéutica, relacionada precisamente con el factor que es considerado crítico para la aparición de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down: la presencia de las placas amiloides en el cerebro, así llamadas porque están compuestas preferentemente por la proteína β-amiloide (Aβ). Esta proteína es tóxica para las neuronas.

La Aβ proviene del procesamiento de la proteína preamiloide (APP); y esta proteína es sintetizada bajo la acción de su correspondiente gen codificador: el gen APP que se encuentra localizado en el cromosoma 21 humano. Las personas con trisomía 21, por tanto, poseen 3 copias de este gen y ello conlleva que generen la APP en exceso, de la cual derivan abundantes formas de Aβ, en especial la Aβ42, con la consiguiente toxicidad neuronal.

Un dato importante en el síndrome de Down es que ese exceso de producción de proteína Aβ se aprecia ya muy tempranamente y ejerce su acción tóxica a lo largo de la vida de las personas, alterando de forma diversa la transmisión nerviosa (Flórez et al., 2015). A lo largo de los años, las moléculas de Aβ se van aglutinando y formando filamentos y masas, cada vez más insolubles, hasta formar las típicas placas amiloides que, en los cerebros de personas con síndrome de Down, aparecen muy tempranamente.

Es cierto que la presencia de estas placas y otros elementos lesivos (p. ej., los ovillos neurofibrilares) en el cerebro de las personas con síndrome de Down no asegura la manifestación clínica de la enfermedad de Alzheimer, pero supone un riesgo evidente. Sigue discutiéndose hasta qué punto y en qué grado la presencia de formas anómalas de Aβ, en especial la Aβ42, es elemento decisivo en la iniciación y progreso de la enfermedad de Alzheimer.

Dennis J. Selkoe y John Hardy han publicado recientemente una extensa revisión (The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Molec Med 8(6): 595-608, 2016), en la que analizan en profundidad y con detalle los argumentos que respaldan el concepto de que el desequilibrio entre la producción y la eliminación de Aβ42 y otros péptidos Aβ constituye un factor temprano, y a veces iniciador, en la instauración de la enfermedad de Alzheimer.

No es objeto de este artículo entrar en la argumentación. Sea o no el factor iniciador, lo que está fuera de discusión es que la acumulación de proteína Aβ es elemento decisivo en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer y que, por consiguiente, juega un papel preponderante en la presencia de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down. Lo cual significa que todo avance terapéutico por controlar la síntesis y acumulación de Aβ en el cerebro redundará en un inmenso beneficio para las personas con síndrome de Down.

El objetivo es mostrar dos estudios de investigación que, con abordajes diferentes, muestran avances en el modo de controlar la Aβ en el cerebro y sus beneficiosas consecuencias.

Inmunización: Anticuerpos contra la proteína Aβ

Las estrategias inmunitarias contra una proteína se valen de anticuerpos específicos frente a esa proteína. Siguen dos caminos: 1) fabricar e introducir en el organismo un anticuerpo que identifique selectivamente a la proteína cuya acción resulta dañina, la bloquee y, si es posible, la destruya o facilite su destrucción (inmunoterapia pasiva), y 2) fabricar e introducir en el organismo un antígeno, es decir, una proteína que promueva en el organismo la producción de un anticuerpo específico capaz de contrarrestar y eliminar la proteína dañina (inmunoterapia activa). Ambas estrategias se emplean en la investigación dirigida a frenar la acumulación y acción de la proteína Aβ. A continuación expongo un ejemplo de cada una.

El anticuerpo aducanumab reduce las placas de Aβ en la enfermedad de Alzheimer

En septiembre de 2016, Jeff Sevigny y un número elevado de colaboradores de 33 centros de investigación clínica de Estados Unidos han publicado en la revista Science los primeros resultados, todavía preliminares, obtenidos con el anticuerpo aducanumab en un ensayo clínico denominado PRIME, el cual ha sido administrado a pacientes con la enfermedad de alzheimer (The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Science 537: 50–56, 2016). Se trata, pues, de un estudio de inmunización pasiva.

Se trata de un anticuerpo monoclonal recombinante obtenido en células B humanas, que reacciona selectivamente contra los agregados de Aβ, tanto los llamados oligómeros solubles que se forman inicialmente como las fibrillas insolubles que se acumulan en las placas. En estudios previos experimentales preclínicos realizados en cerebros de ratones transgénicos, habían demostrado que el anticuerpo es capaz de : 1) atravesar la barrera hematoencefálica (es la barrera que separa la circulación sanguínea del tejido cerebral); 2) incorporarse a la diana, es decir, las placas de Aβ; 3) facilitar la eliminación de Aβ.

A la vista de estos resultados, los investigadores iniciaron con la debida autorización un ensayo clínico de Fase Ib aleatorizado, en condiciones doble ciego y controlado con placebo, diseñado para investigar la seguridad, tolerabilidad, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de aducanumab infundido intravenosamente a pacientes con EA ligera o en fase prodrómica (muy inicial), en los que se había apreciado patología cerebral propia de la EA, confirmada por tomografía de emisión de positrones (PET). El estudio fue realizado en 165 pacientes, repartidos aleatoriamente en grupos a los que se les administró placebo o el anticuerpo a dosis de 1, 3, 6 y 10 mg/kg durante un año. Terminaron el estudio 125 pacientes y 40 lo abandonaron por no tolerar los efectos secundarios (20) o por retirar su consentimiento (14). En el grupo que recibió placebo hubo un 25% de abandonos.

El tratamiento con aducanumab redujo las placas de Aβ tal como se apreció en las imágenes de PET, de una manera proporcional a la dosis empleada de anticuerpo y al tiempo de exposición, como se puede apreciar en la figura 1.

Figura 1. Imágenes de tomografía por emisión de positrones realizadas en cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer. A la izquierda, cerebros antes de iniciar el tratamiento (baselina). A la derecha, cerebros de personas al año de tratamiento, con placebo (fila superior) o con dosis crecientes de aducanumab. Las superficies en rojo indican la presencia de placas de Aβ..

También evaluaron algunas características clínicas mediante los test Mini Mental State Examination y el Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SD). Con ello pudieron comprobar que en el curso del año de administración se enlenteció la progresión de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los efectos adversos más frecuentes fueron las llamadas «anomalías de imagen relacionadas con el amiloide-edema (ARIA-E)», que aparecieron de manera pasajera en un 20% de pacientes, especialmente los portadores de ApoEε4.

A la vista de estos esperanzadores resultados, se iniciaron y están en curso nuevos ensayos clínicos en fase 3.

Como se puede ver, son pacientes con enfermedad de Alzheimer que no tienen síndrome de Down. Pero sabiendo que en las personas con síndrome de Down las placas de amiloide se instalan prematuramente, aun cuando no haya síntomas clínicos de demencia, y se pueden apreciar en imágenes de resonancia magnética, es fácil deducir que se podría emplear a tiempo este producto en las personas con síndrome de Down, que podría controlar o reducir las placas amiloides y frenar la posible evolución hacia la enfermedad de Alzheimer.

Una vacuna anti-β-amiloide mejora algunos déficit cognitivos en un modelo de ratón del síndrome de Down

En el número de la revista PLOS ONE que apareció on line el 29 de marzo de 2016 con la identificación DOI:10.1371/journal.pone.0152471, Pavel V. Belichenko y numerosos colaboradores publicaron un artículo de investigación muy diferente del anterior. Utilizaron un modelo animal de síndrome de Down, el ratón Ts65Dn, que posee también tres copias del gen App y, consiguientemente, un exceso tanto de la proteína App murina (propia del ratón) como de sus péptidos Aβ40 y Aβ42; pero, a diferencia de la especie humana, no desarrolla en su cerebro las placas neuríticas ni los ovillos neurofibrilares. En ese sentido, aunque el ratón Ts65Dn muestra gran cantidad de alteraciones similares a las del síndrome de Down humano, carece de valor como modelo de «enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down».

¿Por qué, entonces, emplearlo en el contexto del Alzheimer? Fundamentalmente por estos motivos: 1) posee exceso de sustancias (los péptidos) que condicionan intensamente la enfermedad de Alzheimer; y si de lo que se trata es de averiguar si hay modo de frenar su incremento y su acción tóxica, el modelo es válido para probar en él nuevos productos capaces de frenar tal incremento. 2) El exceso de los péptidos Aβ40 y Aβ42, aunque no formen neurofibrillas y placas en este modelo de ratón, resulta perjudicial para las neuronas: entorpecen la transmisión entre ellas en el modelo y son responsables de algunas de las alteraciones conductuales que se aprecian en él.

En este estudio se ha trabajado con el sistema de la inmunización activa. Es decir, se ha conseguido disponer de un antígeno murino, la vacuna DS-01: es una vacuna que contiene el péptido Aβ 1-15 administrada embebida en  liposomas, y unida al adyuvante monofosforil lípido A (MPLA). La vacuna provoca la producción de anticuerpos: IgG específicos contra los péptidos Aβ-42 y Aβ-40.

Se inyectó la vacuna anti-Aβ a ratones Ts65Dn de 5 meses de edad mediante seis inyecciones subcutáneas en los días 1, 14, 28, 42, 56 y 70. A otros ratones Ts65Dn se les inyectó suero salino y sirvieron como control. A los 8 meses de edad se practicaron diversas pruebas de carácter cognitivo, se analizaron los niveles cerebrales de APP y sus péptidos derivados, y se cuantificaron las neuronas colinérgicas del telencéfalo basal porque se sabe que estas neuronas van muriendo conforme la edad del ratón avanza.

Comprobaron que la inmunización de los ratones:

1. Provocó una buena respuesta inmunitaria a juzgar por los altos niveles conseguidos de IgG anti-Aβ.
2. Indujo una modesta reducción de los niveles cerebrales de Aβ.
3. Anuló los déficit que habitualmente se observan a esa edad en una serie de test cognitivos relacionados con la memoria (reconocimiento de objetos nuevos, condicionamiento al miedo).
4. Redujo la atrofia de las neuronas colinérgicas del telencéfalo basal.
5. No se observaron efectos adversos tales como signos de inflamación, infiltración celular o hemorragias.

Los autores deducen de estos datos que la inmunización activa anti-Aβ cumplió sus fines terapéuticos ya que redujo significativamente aspectos patológicos que derivan de la acumulación de péptidos Aβ en el cerebro.

Consecuencias

Algunas son evidentes, y destaca el hecho de que la vacunación anti-Aβ ha funcionado, tanto en personas con enfermedad de Alzheimer como en un modelo animal de síndrome de Down. La vacunación anti-Alzheimer no es nueva, pero siempre ha provocado efectos secundarios tan notables que han obligado a interrumpir los ensayos clínicos. El primer estudio aquí presentado abre de nuevo la puerta a la esperanza, estando pendientes de que los ensayos clínicos actualmente en curso ofrezcan resultados más positivos.

Pero, en lo que se refiere al síndrome de Down, hay un aspecto de especial consideración. Se trata de una población que, desde décadas tempranas, ya muestra niveles altos de péptidos Aβ en su sangre y en su cerebro. Inicialmente estos péptidos son solubles, y tardan en formar polímeros que se aglutinan hasta hacerse insolubles y formar placas. Pero aun siendo solubles y no formar placas, su actividad es lesiva para el funcionamiento neuronal y la transmisión nerviosa, considerándose en la actualidad que su presencia contribuye, aunque sea parcialmente, a la deficiencia cognitiva y al envejecimiento precoz. Reducir, por tanto, de manera preventiva su presencia mediante técnicas inmunitarias puede ser un método de gran valor que evite la acción tóxica de esos péptidos y evite la formación de placas que puedan conducir a la demencia. El estudio que aquí ofrecemos, realizado en ratones, así lo apunta.

Como siempre, sólo buenos ensayos clínicos que muestren la eficacia y la buena tolerancia y seguridad de los productos, nos indicarán el valor real de este tipo de terapéutica.

Florez J, Garvía B, Fernández-Olaria R. Síndrome de Down: Neurobiología, Neuropsicología, Salud mental. Fundación Iberoamericana Down21 y Editorial CEPE. Madrid 2015. 528 páginas.